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上海2023年10月27日 /美通社/ -- 2023年10月27日,復宏漢霖(2696.HK)宣布,基於與宜聯生物的合作,公司開發的兩款抗體偶聯藥物(antibody-drug-conjugate, ADC)——靶向表皮生長因子受體(EGFR)的新型ADC候選藥物註射用HLX42,及靶向程序性死亡-配體1(PD-L1)的新型ADC候選藥物註射用HLX43,已經同步獲得國家藥品監督管理局(NMPA)臨床試驗批準,擬用於晚期/轉移性實體瘤的治療。這是復宏漢霖首批步入臨床開發階段的ADC創新藥。目前針對PD-L1靶點開發的ADC產品較少,HLX43是國內首個進入臨床階段的靶向PD-L1的 ADC產品。此外,公司管線中多款ADC/AXC候選藥物正處於臨床前開發階段。

EGFR靶向ADC候選藥HLX42

EGFR屬於受體酪氨酸激酶,在細胞增殖、分化和遷移的過程中發揮重要作用。研究發現,與正常組織相比,EGFR的突變或者高表達與非小細胞肺癌、結腸癌等腫瘤的發生密切相關,是抗腫瘤藥物開發中的重要靶點[1]。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑製劑(TKI)已經在腫瘤治療中獲得了廣泛成功,但對於因耐藥而導致的標準治療失敗或治療後復發的腫瘤患者,仍存在未滿足的臨床需求[2]。近年來,隨著ADC技術的快速發展,ADC藥物的開發為腫瘤患者提供了新的治療方案[3],靶向EGFR的ADC藥物有望克服現有靶向EGFR治療的耐藥機製,為更多晚期非小細胞肺癌、結直腸癌等患者帶來臨床獲益。

HLX42由高度特異性的人源化lgG1 EGFR抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯製備而成,其藥物抗體比(drug-to-antibody ratio, DAR)約為8。其中,HLX42的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I(Topoisomerase I)小分子抑製劑,通過造成DNA雙鏈斷裂,阻斷DNA復製,從而導致腫瘤細胞雕亡。靜脈輸註後,HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放,具備較強的旁觀者殺傷效應,獨特的作用機製使得HLX42較同類ADC產品具有更大的治療窗口,增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。

PD-L1靶向ADC候選藥HLX43

程序性死亡-配體1(PD-L1)是一類跨膜蛋白,是免疫反應中重要的負性調控因子,可通過與程序死亡受體1(PD-1)結合啟動T細胞程序性死亡,使腫瘤細胞獲得免疫逃逸[4]。近年來以抗PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑製劑促進了腫瘤免疫治療的高速發展,成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一。然而,部分PD-L1陽性患者對該療法無響應,或者出現耐藥[5]。鑒於PD-L1在非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等多種癌種中均有表達,且在正常組織中的表達有限,因此PD-L1在作為免疫檢查點之外,還具備開發PD-L1靶向ADC藥物的潛力,有望為無法從PD-1/L1免疫治療中獲益的患者帶來有效的治療方案[6]

HLX43由高度特異性的人源化lgG1 PD-L1抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯製備而成,其藥物抗體比(drug-to-antibody ratio, DAR)約為8。其中,HLX43的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I(Topoisomerase I)小分子抑製劑,通過造成DNA雙鏈斷裂,阻斷DNA復製,從而導致腫瘤細胞雕亡。靜脈輸註後,HLX43的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放,具備較強的旁觀者殺傷效應,獨特的作用機製使得HLX43較同類ADC產品具有更大的治療窗口,增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。

兼具抗體分子的高度靶向性和細胞毒素的強大殺傷力,HLX42、HLX43已經在非臨床藥理學研究、藥代動力學研究及安全性評價中展現出良好的抗腫瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI(奧希替尼)或EGFR單克隆抗體(西妥昔單抗)耐藥的非小細胞肺癌及結直腸癌腫瘤模型中,HLX42顯示出腫瘤殺傷效果。在抗PD-1單抗耐藥的非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等腫瘤模型中,HLX43顯示出良好的腫瘤殺傷效果。值得一提的是,HLX42及HLX43的臨床前研究數據同步入選了2023歐洲腫瘤內科學會(ESMO)大會,以壁報形式進行展示。復宏漢霖也計劃啟動相應的I期臨床研究,以評估HLX42/HLX43在晚期/轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性及藥代動力學特征。

未來,復宏漢霖將持續立足於未滿足的臨床需求,充分發揮公司在抗體藥物和抗體偶聯藥物領域的一體化平臺優勢,積極探索新靶點、新機製,不斷拓展疾病領域和新分子類型,為全球患者帶來更多高質量、可負擔的創新治療方案。

關於復宏漢霖

復宏漢霖(2696.HK)是一家國際化的創新生物製藥公司,致力於為全球患者提供可負擔的高品質生物藥,產品覆蓋腫瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等領域,已在中國上市5款產品,在國際上市1款產品,19項適應癥獲批,2個上市申請分別獲美國FDA和歐盟EMA受理。自2010年成立以來,復宏漢霖已建成一體化生物製藥平臺,高效及創新的自主核心能力貫穿研發、生產及商業運營全產業鏈。公司已建立完善高效的全球創新中心,按照國際藥品生產質量管理規範(GMP)標準進行生產和質量管控,不斷夯實一體化綜合生產平臺,其中,上海徐匯基地已獲得中國和歐盟GMP認證,松江基地(一)也已獲得中國GMP認證。

復宏漢霖前瞻性布局了一個多元化、高質量的產品管線,涵蓋20多種創新單克隆抗體,並全面推進基於自有抗PD-1單抗H藥 漢斯狀®的腫瘤免疫聯合療法。繼國內首個生物類似藥漢利康®(利妥昔單抗)、中國首個自主研發的中歐雙批單抗藥物漢曲優®(曲妥珠單抗,歐洲商品名:Zercepac®,澳大利亞商品名:Tuzucip®和Trastucip®)、漢達遠®(阿達木單抗)和漢貝泰®(貝伐珠單抗)相繼獲批上市,創新產品漢斯狀®(斯魯利單抗)已獲批用於治療微衛星高度不穩定(MSI-H)實體瘤、鱗狀非小細胞肺癌、廣泛期小細胞肺癌和食管鱗狀細胞癌,並成為全球首個獲批一線治療小細胞肺癌的抗PD-1單抗。公司亦同步就16個產品在全球範圍內開展30多項臨床試驗,對外授權全面覆蓋歐美主流生物藥市場和眾多新興市場。

參考文獻

[1] Ni cholson, Robert Ian, Julia Margaret Wendy Gee, and Maureen Elaine Harper. EGFR and cancer prognosis. European journal of cancer 37 (2001): 9-15. 

[2] Tan, Chee Seng, D. Gilligan, and S. Pacey. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology 16.9(2015): e447-59.

[3] Ponziani S, Di Vittorio G, Pitari G, et al. Antibody-Drug Conjugates: The New Frontier of Chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020 Jul 31;21(15):5510.

[4] Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer[J]. American Journal of Cancer Research, 2020, 10(3):727-742. 

[5] Attili I, Tarantino P, Passaro A, et al. Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer[J]. Lung cancer: Journal of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021(154-):154.

[6] Kwan B, Ramirez M, Jin S, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021.